Berberina e sicurezza cardiovascolare

Dato che viviamo in un paese dai facili allarmismi ogni tanto nella logica “meglio ripetere che non dire” si rivela molto interessante affrontare la questione della sicurezza relativa all’impiego di uno dei nutraceutici maggiormente indagati negli ultimi anni: la Berberina.

Tutti i dubbi relativi ai presunti effetti protrombotici della Berberina risalgono, almeno in ambito italiano, a quel fatidico 2010 dove un gruppo di studio che sicuramente in buona fede seguendo il principio cautelativo sulla base di un singolo articolo inerente uno studio IN VITRO scritto 2 anni prima decise di allarmare la popolazione e il Ministero della Salute, ovviamente passando per i maggiori mezzi di stampa che fecero del loro meglio per amplificare la notizia in tono scandalistico guardandosi bene dallo specificare che nell'analisi sono stati completamente ignorate qualche centinaio di pubblicazioni in merito che rimarcavano effetti anti-aterosclerotici e antitrombotici della Berberina come per esempio la somma degli effetti relativi alla riduzione del colesterolo, dei trigliceridi, della glicemia e dell’emoglobina glicata, uniti alla riduzione della resistenza insulinica.

La cosa molto importante da sottolineare è che nonostante questo allarme il Ministero della Salute, che al contrario di molti mezzi di stampa, è composto da personale competente che sa leggere una pubblicazione scientifica nel contesto dandogli il corretto significato, non avvisò mai la necessità di lanciare nessun comunicato relativo alla sicurezza della Berberina. Quali erano le caratteristiche dell’articolo che ha dato origine all’allarme? Si tratta di una pubblicazione in formato digitale risalente al 2008 (1) sul Journal of Molecular and Cellular Cardiology dove venivano descritte potenzialità stimolatorie relative alla Berberina a carico dell’endothelial tissue factor (TF) di cui veniva ridotto il catabolismo, fenomeno che implicava importanti mediatori quali la trombina e il tumor necrosis factor-α (TNF-α) rilevandone un innalzamento dei livelli cellulari di circa 3.5 volte. E fin qui l’allarme pare assolutamente sensato e motivato, ma prima di giungere a conclusioni affrettate è necessario considerare alcuni aspetti:

1) Lo studio come precedentemente accennato è stato condotto in vitro e non in vivo sul modello umano: ovviamente va da sé che non è assolutamente automatico che quanto si osserva su cellule umane tenute in coltura sia molto diverso da quanto complessivamente osservabile su un intero organismo con tutta la complessa rete di fenomeni interconnessi. Anche la valutazione su topi geneticamente modificati pur dando un’indicazione non risulta comunque in grado di rappresentare con esattezza il modello umano. Infatti valutando molte altre sostanze di comune consumo come ad esempio la Caffeina in vitro vengono riportati effetti negativi su linee cellulari o su modelli animali che poi non trovano conferma nel modello umano dove sia per fattori culturali che alimentari troviamo popolazioni dal notevole consumo di caffeina dove non si producono gli effetti negativi osservati in laboratorio. Cosa diversa sarebbe stata studiare un gruppo di soggetti sottoposti ad integrazione con Berberina studiandone i valori del TF prima e dopo l’assunzione di un DOSAGGIO TERAPEUTICO.

2) Il dosaggio studiato si rivela totalmente abnorme se paragonato a quello terapeutico della Berberina, infatti nell’esperimento vennero utilizzati 100 mg/kg/die di Berberina per 10 giorni che equivarrebbero all’assunzione per un soggetto di 70 kg di ben 7000 mg di Berberina, mentre il dosaggio terapeutico è di 500 -1000 mg /die! Praticamente una dose tra le 14 e le 7 volte superiore a quanto normalmente utilizzato nell’uomo.

3) I risultati di questo lavoro al momento non sono stati confermati da altri autori e non hanno avuto praticamente ulteriori sviluppi.

4) Nel 2011 il gruppo di ricercatori costituito da Jiang W, Kou J, Yuan S, Sun L, Yu B (2) studiando le potenzialità di molecole quali Berberina e Curcumina sul TF e quindi sull'induzione della coagulazione, ha prodotto un lavoro con risultati praticamente opposti che sembrano smentire in maniera piuttosto forte quanto affermato sul presunto effetto pro-coagulante.

Berberina ed effetti cardiovascolari positivi: quali risultati?

Effetti anti-aterogeni: volti cioè a contrastare l’insorgenza e la progressione delle lesioni vascolari indotte dalla formazione e dall’ossidazione di placche di colesterolo (placche ateromasiche) intervenendo:

• Sui meccanismi cellulari alla base del fenomeno (3-4)
• Sul miglioramento dei parametri metabolici senza effetti negativi sugli indici di infiammazione sistemica (5)

Effetti vasodilatatori e cardio protettivi:

• Osservati con diversi meccanismi in modelli di studio animale (6-7-8-9-10-11-12-13)
• Implementando la disponibilità dell’ossido nitrico (12-15)
• Mantenendo la piena efficienza e funzionalità vasale, anche in modelli di danno vascolare (16-17)
• Migliorando i parametri di contrattilità ed efficienza cardiaca (18-21)
• Riducendo la pressione diastolica e le resistenze vascolari (21)

Buona parte di questi effetti sono stati successivamente confermati anche in modelli di studio umani (22-23-24) tra cui rimane molto interessante considerare quello che ha previsto la somministrazione di 900 mg/die di Berberina in soggetti con sindrome coronarica acuta già in poli-terapia addirittura candidati a rivascolarizzazione percutanea (25) dove è stato possibile osservare azione antinfiammatoria con riduzione dei principali marker tra cui:

• PCR
• IL-6
• MMP-9
• ICAM-1
• VCAM-1

Altri autori infatti (27) propongono l’utilizzo della Berberina addirittura quale presidio farmacologico da utilizzare in caso di rischio vascolare imminente in condizioni pro-trombotiche, IN PRATICA UN'APPLICAZIONE CONTRARIA a quanto affermato nello studio che ne accusava effetti pro-coagulanti invocandone addirittura il ritiro dal mercato. Una volta quindi chiarita completamente la sicurezza cardiovascolare e definiti anzi gli effetti positivi derivanti dall'utilizzo di Berberina, un'altra domanda sorge spontanea: anche al di fuori della sicurezza cardiovascolare qual'è la tollerabilità nell’uomo della Berberina?

Complessivamente si può definire ottima, infatti dati presenti in letteratura (5) per dosaggi di 1000-1500-2000 mg/die dimostrano che l’utilizzo di Berberina è complessivamente sicuro e ben tollerato, riportando nei soggetti più sensibili che rappresentano il 5% del campione studiato effetti negativi minori di natura gastrointestinale quali nausea, vomito, bruciore di stomaco, costipazione, questo significa CHE NEL 95% DEI SOGGETTI TRATTATI CON QUESTI DOSAGGI NON SI OSSERVA ALCUN EFFETTO NEGATIVO. Questi dati alla luce delle conoscenze attuali dimostrano che la Berberina si dimostra una sostanza nutraceutica dall’alto profilo applicativo, SICURA ed EFFICACE, utile tra le altre cose anche per supportare insieme allo stile di vita e a un’eventuale terapia una corretta funzionalità cardiovascolare, CONTRARIAMENTE A QUANTO, FORSE UN PO’ TROPPO FRETTOLOSAMENTE AFFERMATO IN PRECEDENZA DA ALCUNI AUTORI.

Bibliografia

1. Holy EW, Akhmedov A, Lüscher TF, Tanner FC Berberine, a natural lipid-lowering drug, exerts prothrombotic effects on vascular cells. J Mol Cell Cardiol. 2009 Feb;46(2):234-40. Epub 2008 Oct 30.

2. Jiang W, Kou J, Yuan S, Sun L, Yu B. A simplified and high-throughput chromogenic assay for testing tissue factor-dependent procoagulant activity. J Biomol Screen. 2011 Mar;16(3):295-302. Epub 2011 Feb 10.

3. Lee TS, Pan CC, Peng CC, Kou YR, Chen CY, Ching LC, Tsai TH, Chen SF, Lyu PC, Shyue SK Anti-atherogenic effect of berberine on LXRalpha-ABCA1-dependent cholesterol efflux in macrophages. J Cell Biochem. 2010 Sep 1;111(1):104-10.

4. Huang Z, Dong F, Li S, Chu M, Zhou H, Lu Z, Huang W. Berberine-induced inhibition of adipocyte enhancer-binding protein 1 attenuates oxidized low-density lipoprotein accumulation and foam cell formation in phorbol 12-myristate 13-acetate-induced macrophages. Eur J Pharmacol. 2012 Sep 5;690(1-3):164-9. Epub 2012 Jul 13

5. Hu Y, Ehli EA, Kittelsrud J, Ronan PJ, Munger K, Downey T, Bohlen K, Callahan L, Munson V, Jahnke M, Marshall LL, Nelson K, Huizenga P, Hansen R, Soundy TJ, Davies GE. Phytomedicine 2012 Jul 15;19(10):861-7. Epub 2012 Jun 26.

6. Fatehi-Hassanabad Z, Jafarzadeh M, Tarhini A, et al. The antihypertensive and vasodilator effects of aqueous extract from Berberis vulgaris fruit on hypertensive rats. Phytother Res 2005;19:222-5

7. Peychev L.. Pharmacological investigation on the cardiovascular effects of berberine vulgaris on tested animals. Pharmacia 2005;52:118-21

8. Chun YT, Yip TT, Lau KL, et al. A biochemical study on hypotensive effects of berberine in rats. Gen Pharmacol 1979;10:177-82

9. Wong KK. Mechanism of the aortic relaxation induced by low concentrations of berberine. Planta Med 1998;64:756-7

10. Ko WH, Yao XQ, Lau CW, et al. Vasorelaxant and antiproliferative effects of berberine. Eur J Pharmacol 2000;399:187-96

11. Kang DG, Sohn EJ, Kwon EK, et al. Effects of berberine on angiotensin-converting enzyme and NO/ cGMP system in vessels. Vascul Pharmacol 2002;39:281-6

12. Olmez E, Ilhan M. Evaluation of the alpha-adrenoceptor antagonistic action of berberine in isolated organs.Arzneimittelforschung 1992;42:1095-7

13. Chiou WE, Yen MH, Chen CF. Mechanism of vasodilatory effect of berberine in rat mesenteric artery. Eur J Pharmacol 1991;204:35-40

14. Pan LR, Tang Q, Fu Q, et al. Roles of nitric oxide in protective effect of berberine in ethanol-induced gastric ulcer mice. Acta Pharmacol Sin 2005;26:1334-8

15. Ko WH, Yao XO, Lau CW, et al. Vasorelaxant and antiproliferative effects of berberine. Eur J Pharmacol 2000;399:187-96

16. Liang KW, Yin SC, Ting CT, et al. Berberine inhibits platelet-derived growth factor-induced growth and migration partly through an AMPK—dependent pathway in vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 2008;590:343-54

17. Liang KW, Ting CT, Yin SC, et al. Berberine suppresses MEK/ERKdependent Egr-1 signalling pathway and inhibits vascular smooth muscle regrowth after in vitro mechanical injury. Biochem Pharmacol 2006;71:806-17

18. Cho BJ, Im EK, Kwon JH, et al. Berberine inhibits the production of lysophosphatidylcholine-induced reactive oxygen species and the ERK1,2 pathway in smooth muscle cells. Mol Cells 2005;20:429-34

19. Hong Y, Hui SS, Chan BT, et al. Effect of berberine on catecholamine levels in rats with experimental cardiac hypertrophy. Life Sci 2003;72:2499-507

20. Hong Y, Hui SC, Chan TY, et al. Effect of berberine on regression of pressure overload induced cardiac hypertrophy in rats. Am J Chin Med 2002;30:589-99

21. Huang WM, Yan H, Jin JM, et al. Beneficial effects of berberine on hemodynamics during acute ischemic left ventricular failure in dogs. Chin Med J 1992;105:1014-19

22. Marin-Neto JA, Maciel BC, Secches AL, Gallo Júnior L. Cardiovascular effects of berberine in patients with severe congestive heart failure. Clin Cardiol. 1988 Apr;11(4):253-60.

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24. Zeng X, Zeng X. Relationship between the clinical effects of berberine on severe congestive heart failure and its concentration in plasma studied by HPLC. Biomed Chromatogr. 1999 Nov;13(7):442-4.

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